El ferrocarril llega a Zamora en 1864 con la inauguración de la línea Medina del Campo-Zamora, siete años después de ser planificada como la conexión natural entre Madrid y Galicia. Dos años antes se crea con ese objetivo la Compañía de los Ferrocarriles de Medina del Campo a Zamora y Orense a Vigo (MZOV), pero debe suspender la extensión de la red por dificultades económicas. El 28 de mayo de 1864 llega el primer tren a la ciudad, procedente de Medina del Campo. Después con el plan de1887 para suplir una carencia de comunicaciones de la ciudad de Vigo se incluyó una línea que desde esta última conduzca a Orense y Monforte, donde enlaza con la de Palencia a La Coruña; y se abandona la solución de Orense a Zamora.
La estación original de esta línea consta de tres cuerpos realizados en ladrillo con amplias ventanas y marquesina metálica de tres alturas, que se adaptan a los tres cuerpos del edificio de viajeros (muy similar a la que aún puede verse en la localidad de Toro). También se dota de un depósito de locomotoras con puente giratorio de once vías y con edificios de cobijo de locomotoras, ya que es base de reserva de tracción. La compañía dispone de gran cantidad de muelles de carga, talleres de locomotoras y vagones y una extensa playa de vías con una gran red de pequeñas rotondas de vagones para poder desplazarlos por vías transversales, cuyos restos se pueden ver en la explana lateral de la actual estación. El edificio sufre diversas reformas a lo largo de su existencia; la más importante, la eliminación del muro frontal semicircular. Este trabajo se efectúa con la llegada del Ferrocarril Palazuelo-Astorga (1896) que, tras un acuerdo con MZOV, decide compartir estación. Además de la supresión del muro, se realizan varios vanos en la pared paralela a la fachada, pues las vías que se dirigen de Palazuelo a Astorga, pasan por el exterior de la marquesina.
Tras la inauguración de la nueva estación (1958), comienza la demolición de la anterior. La marquesina se desmonta y se lleva a Valladolid, donde se utiliza como techo en una nave y se aprovechan sus cerchas para el Taller de Material Móvil de la estación vallisoletana de-La Esperanza, como recoge Pedro Pintado en su libro sobre ‘El ferrocarril Valladolid-Ariza’. La idea de construir una nueva estación data de 1927, según el proyecto del ingeniero Marcelino Enríquez. Las obras sufren varias interrupciones hasta culminar con la inauguración del edificio, cerca de la década de los 60, ya bajo la gestión de Renfe y con la línea Medina del Campo a La Coruña operativa en su totalidad desde el año anterior. En la provincia, la entrada en funcionamiento del tramo Zamora-Puebla de Sanabria conlleva la construcción de un total de 16 estaciones y apeaderos, que constituyen un interesantísimo patrimonio arquitectónico de gran nivel constructivo y compositivo en estaciones como Carbajales de Alba, Losacio-San Martín de Tábara, Sarracín de Aliste, La Torre de Aliste y Puebla de Sanabria.
A finales de los años sesenta se concentra en Zamora una importante actividad centrada en la reparación de vagones y coches de viajeros. Algunos edificios de la estación se muestran insuficientes y es preciso derribar el taller de material móvil y otros inmuebles que sirven como almacenes para construir un nuevo taller de vagones y coches de viajeros, de tal forma que se pone en marcha el nuevo taller de material remolcado. El antiguo taller de material remolcado se transforma en nave auxiliar para albergar la fase de pintura además de los vestuarios del personal.
El diseño del nuevo edificio se inspira en el Palacio de Monterrey (Salamanca) y sigue un estilo neoplateresco, con una gran pureza de líneas. El estilo neoplateresco resurge con auténtica fuerza a raíz del desastre de 1898 y se adopta como el estilo nacional, alejado de la tradicional imagen folklórica y pintoresca que ofrece España en las exposiciones universales. En 1900 para la Exposición Universal celebrada en la capital francesa, José Urioste y Vegada realiza el pabellón español y retoma el modelo inspirado en Monterrey y en la Universidad de Alcalá de Henares. El éxito de esta exposición contribuye a que se emplee este estilo con gran profusión. En el primer tercio del siglo XX el neoplateresco se afianza como el estilo castellano por excelencia; no resulta extraño que por la proximidad de Salamanca se realice la estación de Zamora en este estilo historicista. El parón durante la Guerra Civil y la lentitud de las obras marcan su carácter tardío.
La fachada de 88 metros de larga está compuesta por un cuerpo central y dos laterales. El cuerpo central se remata en su parte alta por un pequeño frontón triangular con pináculos, que aloja el reloj y está flanqueado por los escudos de España y de la Ciudad de Zamora, y en la parte central, bajo el reloj, domina el escudo de Obras Públicas. Tras la gestión de esta infraestructuras está la IV Jefatura de Estudios y Construcción de Ferrocarriles, organismo dependiente de la Dirección General de Ferrocarriles, Tranvías y Transportes por Carretera del Ministerio de Obras Públicas. La fachada posee además una singular ornamentación, de la que se destacan los medallones tallados en cada uno de los tímpanos de las arcadas. Es sin duda una de las estaciones más bonitas de España. La fachada (con un curioso detalle de una caricatura de los Reyes Católicos) es toda una joya de arquitectura de inspiración renacentista, cuyas arcadas y antepechos calados recuerdan al estilo gótico tardío.
Los cuerpos laterales de la fachada se desarrollan en dos plantas, la principal formada por seis arcos de medio punto y la primera por idéntico número de ventanas. El cuerpo central se alza sobre tres arcos formando un pórtico que en la planta primera conforma una terraza, marcando la entrada al edificio. En la planta principal la fachada se retrasa, articulándose a partir de siete ventanas de medio punto coronadas por un piñón que aloja los citados escudos de España, Zamora y el de Obras Públicas, sobre los cuales se aloja un reloj rematado por un tímpano. Una sencilla balaustrada interrumpida por pináculos recorre el coronamiento de todo el conjunto. Proyectado conjuntamente por el ingeniero Antonio Salazar Martínez (estructura y distribución interior) y el arquitecto Enrique Crespo Álvarez (proyecta únicamente las fachadas), se concibe como un gran edificio para dar cabida a la actividad propia de un intenso tráfico ferroviario, que se organiza a partir de un gran vestíbulo, oficinas, salas de espera, enfermería, consigna, comedor y cantina en la planta baja, y un hotel en la principal. Marcelino Enríquez Parrondo sustituye al primero para rematar los trabajos.
La fachada del edificio de viajeros y su prolongación hacia el Oeste se abre urbanísticamente a la ciudad en una gran explanada acotada por una cerca de fábrica y rejería de notable calidad y composición. Por su parte, el edificio de viajeros se muestra hacia los andenes en una fachada sobria, mientras que la marquesina de hormigón se coloca posteriormente. El edificio de viajeros está catalogado como Bien de Interés Cultural. «Si este conjunto de edificios se alza como un hito en el proceso histórico de la configuración arquitectónica y urbana de la ciudad, esta razón es más que suficiente para su necesaria inclusión íntegra en el catálogo de elementos protegidos del PGOU Más aún, se hace urgente poner en valor estas arquitecturas ferroviarias de la única forma realmente efectiva: cuando estos edificios adquieren una utilidad a disposición del conjunto de la sociedad«, concluyen afael Ángel García Lozano y José Manuel Rodríguez Vidal.
Aunque el proyecto prevé una marquesina de 32 metros de luz, finalmente se desecha debido al elevado coste del metal. El edificio pasa por cuatro etapas de construcción. En un principio se adjudica a la Sociedad Ibérica de Construcciones, que se veo obligada a paralizar las obras debido al estallido de la Guerra Civil. Posteriormente, se continúan los trabajos a cargo de la Empresa Vías y Construcciones, que ejecuta en aquel momento el tramo de Zamora a Puebla de Sanabria. En la construcción trabaja también la firma de Rodolfo Lamas, para seguidamente hacerse cargo de su conclusión la Empresa Emilio Suárez, S.A. de Orense, cuyo arquitecto contratista de obras es Antonio Alés. Inmediatamente a la entrega, entran todas las instalaciones en funcionamiento, por lo que en momento alguno se celebra un acto de inauguración oficial de la estación, tal como sucede con el primitivo edificio.
Aunque con el paso de los años los servicios ferroviarios disminuyen paulatinamente, en una segunda etapa que coincide con la inauguración de la esperada línea a Galicia, se dota a Zamora con modernas e importantes instalaciones. Construida en un enclave ferroviario tan importante, necesita amplias y completas instalaciones, como haces de vías de longitud suficiente, talleres y otros servicios. La línea de la Ruta de la Plata genera un tráfico importante de viajeros y mercancías y la conclusión de la línea de Orense hace prever un incremento notable del tráfico ferroviario. Durante muchos años la empresa Saltos del Duero (Iberduero después y ahora Iberdrola) tiene un apartadero propio a continuación del embarcadero de ganado de la playa de vías. Antes de construirse la estación, Saltos del Duero ya dispone de un apartadero con su muelle, aproximadamente en la última ubicación del silo de cementos. Desde este muelle se distribuye principalmente el cemento y materiales para la construcción de los saltos hidroeléctricos.
Desde sus inicios, la estación sufre profundos cambios en cuanto a su distribución, instalaciones y dotaciones, En 2012, dan comienzo las obras de remodelación para su adaptación ante la futura llegada de la línea de Alta Velocidad. Las obras suponen el desmantelamiento de vías e instalaciones; dejan para el servicio ferroviario únicamente una vía provisional de paso con otra de estacionamiento. El tráfico de largo recorrido se centra principalmente en las conexiones con Madrid, Galicia y el Levante (solo los viernes en sentido descendente y domingo en sentido ascendente) exclusivamente con trenes Alvia. Los trenes de Media Distancia que alcanzan Puebla de Sanabria y Valladolid vía Medina del Campo, son los únicos con parada en la estación, con una frecuencia diaria. No existe ninguna conexión directa con el resto de capitales de Castilla y León (salvo Segovia, para la cual deben usarse trenes Alvia).
(Fuentes. Rafael Ángel García Lozano y José Manuel Rodríguez Vidal, en «Proyecto de Patrimonio Industrial. El patrimonio ferroviario en Zamora». Asociación Ferroviaria Zamorana. Natividad González Gómez, en «Línea de ferrocarril Zamora-La Coruña. Las estaciones del tramo Zamorra-Puebla de Sanabria. Recuperación de un patrimonio común». Dirección de Patrimonio y Urbanismo, Dirección Ejecutiva de Estaciones de Viajeros y la Fundación de los Ferrocarriles Españoles).